Por que nem todos os pacientes de câncer sofrem metástase?

  • abril/2018
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metastase

Apesar do considerável avanço da medicina, algumas perguntas importantes persistem: onde está a cura da AIDS? O que leva ao Alzheimer? Por que nem todos os pacientes de câncer têm metástase? Os cientistas ainda parecem distantes dessas respostas, mas algumas questões começam a ser elucidadas. Especialmente no que diz respeito à metástase.

As novidades vêm do oncologista indiano Siddhartha Mukherjee, autor de uma extensa investigação publicada na revista The New Yorker. Professor na Universidade de Columbia (EUA), escritor e ganhador do prêmio Pulitzer pelo livro O Imperador de Todos os Males, Mukherjee entrevistou colegas e pacientes com câncer a fim de descobrir o que eleva o tumor ao estágio metastático. Por muito tempo, os cientistas concentraram esforços no estudo do agente patogênico – ou seja, a célula cancerígena.

No entanto, biólogos especializados estão cada vez mais convencidos de que o problema não está necessariamente ligado ao tumor, mas ao hospedeiro. Assim, em vez de concentrar os olhos na semente (célula cancerígena), deve-se prestar mais atenção ao solo (paciente) – uma ideia consolidada desde 1889, quando o médico inglês Stephen Paget começou a estudar o crescimento de tumores primários e a condição do crescimento dos tumores secundários derivados.

“Naquele tempo, imaginava-se que o câncer se espalhava em todas as direções, a partir de sua localização primária, como uma mancha de tinta maligna”, escreve Mukherjee. Crentes da chamada “teoria centrífuga”, os cirurgiões defendiam remoções cada vez mais amplas. Vem daí, por exemplo, a mastectomia radical em mulheres com câncer de mama, em vez de retirar apenas parte do seio. Mas quando Paget examinou os prontuários de 735 vítimas fatais de câncer de mama, deparou-se com um estranho padrão de alastramento das metástases. “Elas não pareciam se espalhar segundo um modelo centrífugo; surgiam em pontos distantes e variados”, relembra Mukherjee.

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Na verdade, as células de câncer, seja ele de mama ou qualquer outro tipo, estão suscetíveis a escapar do tumor. Elas podem se alojar no cérebro, na medula espinhal ou nos ossos, onde nem sempre são detectadas por exames de imagem ou laboratoriais. Isso quer dizer que mulheres submetidas a mastectomias radicais, e sem sinal aparente de doença, podem voltar a apresentar câncer de mama metastático até mesmo décadas depois da remoção do tumor.

Não à toa, pacientes que sucumbem ao câncer quase sempre morrem de metástases, e não do tumor primário. Exceções conhecidas são os cânceres de cérebro, que podem matar pelo crescimento do tumor no crânio; e os cânceres hematológicos, em que as células cancerígenas são metastáticas por natureza.

Embora Paget tenha chamado a atenção para o hospedeiro desde o século 19, as pesquisas com o correr dos anos quase sempre deram destaque ao agente patogênico. Dada a complexidade do organismo humano, era até natural que se buscasse respostas no próprio câncer – fosse em mutações ou em outros sinais aparentes de metástase. Até o fim da década de 1990, era comum ouvir que o câncer se alastrava pelos vasos sanguíneos e atacava outros órgãos. “Sujeito, verbo, objeto: o câncer era um agente autônomo, o agressor. Era quem se movia. Já os hospedeiros – os pacientes, seus órgãos – eram a plateia silenciosa, as vítimas inocentes, os espectadores passivos”, explica Mukherjee.

Tratamento excessivo

O modelo de investigação acabou impactando a forma como as terapias foram conduzidas. “Já que não temos meios de dizer se pacientes com câncer de mama apresentarão ou não metástases, tendemos a tratá-las com quimioterapia, como se todas pudessem desenvolvê-las”, afirma Daniel Hayes, oncologista especializado em câncer de mama na Universidade de Michigan (EUA). Na prática, significa que os médicos estão optando pelo tratamento, ainda que seja desnecessário em alguns casos.

Em geral, existem três tipos de terapia para reduzir os riscos de metástase:

  • Quimioterápicos: focam na eliminação das células. Por quase seis meses, o paciente passa horas sofrendo a ação de um equipamento de infusão intravenosa.
  • Terapia-alvo (como o trastuzumabe): interfere nos genes ou nas proteínas responsáveis pelo crescimento e disseminação do tumor.
  • Medicamentos antiestrogênio (como o tamoxifeno): bloqueia o estrogênio e é prescrito por um prazo de cinco a dez anos.

Já existem exames genéticos largamente utilizados. Dois deles são o MammaPrint e o Oncotype DX, que identificam se o doente corre um risco baixo de desenvolver metástase – dispensando, assim, a quimioterapia. “Conseguimos reduzir o uso da quimioterapia em cerca de um terço de todas as pacientes atingidas por certos subtipos de câncer de mama”, afirma Hayes.

Entretanto, Gilbert Welch, epidemiologista na Faculdade de Dartmouth, de New Hampshire (EUA), mostra-se preocupado com a detecção precoce. Aqui, entra em cena o diagnóstico e prescrição de tratamento para eliminação de cânceres que podem se tornar metastáticos. Direcionado ao estudo de um câncer de mama, um programa de detecção precoce pode superdiagnosticar o distúrbio e levar a intervenções desnecessárias.

Por outro lado, há algumas inovações bem sucedidas no tratamento do câncer. A imunoterapia é uma delas. Seu princípio ativa o sistema imunológico do paciente para agir contra as células cancerígenas. Ao se concentrar no hospedeiro a terapia não mata diretamente as células tumorais e não tem como alvo produtos de mutações genéticas no interior celular – mas altera a chamada “ecologia do solo”.

Células adormecidas

“A partir do final dos anos 1990, geneticistas especializados em câncer adotaram uma nova abordagem”, salienta Siddhartha Mukherjee. “Eles concluíram que as eventuais mutações nas células cancerígenas não agem isoladamente. Na verdade, são capazes de ativar ou desativar dezenas, ou mesmo centenas, de genes em outras células.” Daí que os tumores primários, embora lancem células cancerígenas no organismo, nem sempre apresentam depósitos metastáticos.

Quando entram na corrente sanguínea, as células tumorais geralmente morrem quase de imediato, e em vastas quantidades. Apenas algumas poucas chegam ao órgão visado – seja ele o cérebro ou um osso. Depois, elas ainda têm de enfrentar o problema da sobrevivência em terreno desconhecido e possivelmente hostil. “A malignidade, portanto, não tem a ver apenas com o alastramento das células; também depende de que elas sejam capazes de se fixar e florescer, depois de sua migração”, analisa Mukherjee, citando estudo do biólogo do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York, Joan Massagué.

Ruslan Medzhitov, imunobiólogo da Universidade Yale (EUA) que passou boa parte da vida estudando as interações entre hospedeiro e agente patogênico, reforça o mesmo pensamento. “Você pode inocular o mesmo vírus em vários hospedeiros e obter reações extremamente diversas”, disse ele à The New Yorker.

Ao concluir o artigo, Mukherjee faz um mea culpa. Segundo ele, a medicina ainda se sente atraída pelo modelo binário de doença e saúde. “A biópsia foi positiva; o exame de sangue foi negativo; os exames de imagem não revelaram ‘evidência de doença’. Os germes bons, os germes maus”, avalia ele. “Os ecologistas, enquanto isso, falam de redes de nutrição, predação, clima, topografia – fenômenos sujeitos a complexos efeitos de retroalimentação, todos dependentes do contexto. Para eles, a invasão é uma equação, ou até um conjunto de equações simultâneas.”

Adotar esse modelo ecológico pode, em princípio, carecer de clareza. Mas para o professor da Universidade de Columbia, com o tempo talvez seja possível trazer uma compreensão autêntica. “Uma abordagem desse tipo nos ajudaria a entender quando você tem um câncer e quando o câncer tem você. Ou melhor: poderia estimular os médicos a perguntar não só o que você tem, mas o que você é.”

Redação Secad
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